La riparazione tissutale consta di una serie complessa di reazioni tissutali e cellulari che permettono al corpo di compiere un ricovero funzionale dei tessuti che sono stati danneggiati. Esiste un’ampia letteratura sulla riparazione tissutale e ci sono diversi argomenti che hano destato nel tempo grande interesse e sono soprattutto quello che riguarda i fattori di crescita che influenzano e controllano i vari processi e quello che riguarda il ruolo angiogenetico come componente essenziale della riparazione.
FASI DELLA RIPARAZIONE TISSUTALE
Il processo di riparazione tissutale è complesso ed indiscutibilmente efficiente.La sua divisione in fasi serve ad aiutare a comprendere un avvenimento del genere con una serie così complessa di eventi. In realtà questi eventi si sovrappongono, susseguono e sono in gran parte indipendenti. In letteratura ci sono diverse controversie sulle tempistiche di ogni evento, dovute al fatto che in alcuni soggetti, in rapporto all’entità del danno, si muoveranno più facilmente, ed in altri meno.
Fase di sanguinamento: Questa è una fase relativamente breve che avviene subito in seguito a lesioni, traumi o altri simili insulti. Se c’è stato un danno a carico dei tessuti molli, ci sarà del sanguinamento. Il tempo normale di sanguinamento per fermarsi varia in base alla natura della lesione e della natura del tessuto in questione. Più un tessuto è vascolarizzato (ad esempio un muscolo) più a lungo sanguinerà e ci sarà una maggiore perdita di sangue nei tessuti. Meno vascolarizzato sarà il tessuto (es. legamento) meno sangue ci sarà (sia in termini di durata che di volume). Si considera normalmente che l’intervallo tra la lesione e la fine del sanguinamento è in termini di poche ore (6-8 ore in media). Alcuni tessuti continueranno a sanguinare per un periodo significativamente lungo, anche se in maniera significativamente poco importante. Una lesione ad un tessuto più vascolarizzato, come il muscolo, potrebbe ancora sanguinare 24 ore o più dopo il trauma. Ogni intervento che avesse la capacità di aumentare l’afflusso di sangue durante questo periodo sarebbe inappropriato. Le brevi applicazioni di freddo possono essere molto efficaci se la fonte di freddo non viene lasciata in loco per un tempo che poi porta come risultato ad una risposta vasodilatatori. Recentemente, è stata posta una sempre maggior attenzione sulla capacità delle terapie fredde di ridurre la quantità di cellule morte secondarie dovuta ad ipossia locale.
Fase infiammatoria: La fase infiammatoria è una componente essenziale del processo di riparazione tissutale. La fase infiammatoria ha un’insorgenza rapida (poche ore) e dolcemente diminuisce in grandezza dalla sua massima reazione (2-3 giorni) prima di risolversi gradualmente (nelle successive due settimane). La complessa cascata chimicamente mediata che è responsabile sia per la promozione che per il controllo della risposta infiammatoria può essere promossa da numerosi eventi, uno dei quali è un trauma. L’irritazione meccanica, l’insulto termico o chimico, ed una gran varietà di risposte immunitarie sono solo alcuni degli iniziatori alternativi, e per un largo numero di pazienti che sperimentano una risposta infiammatoria nei tessuti muscoloscheletrici, queste sono più prontamente identificate come cause. Ci sono due elementi essenziali negli eventi infiammatori, e sono la cascata vascolare e quella cellulare. Un punto fondamentale è che queste accadono in parallelo e sono correlate in maniera significativa. I mediatori chimici che danno contributo attivo a questo processo sono molteplici. Negli ultimi anni l’identificazione di numerosi fattori di crescita hanno portato ad importanti scoperte e potenziali nuove linee di trattamento. Alcuni di questi mediatori contribuiscono direttamente al dolore percepito nel sito di lesione, come ad esempio interleukin-1 ed il tumor necrosis factor-alfa rilasciati dai macrofagi. Uno studio recente molto interessante ha dimostrato le relazioni tra lo stretching meccanico e la produzione di diversi mediatori (leukotriene B4 e prostaglandine n E2) nei fibroblasti dei tendini umani.
Eventi vascolari: Gli eventi vascolari coinvolgono una combinazione essenziale di risposta vasodilatatoria con aumento del volume del flusso (tuttavia ad una bassa velocità) e una vasopermeabilità (aumentata fragilità) dei vasi. Questi processi sono promossi e controllati da un ampia matrice di citokine e mediatori rilasciati a cascata. Gli eventi combinati risultano in un aumento del flusso locale, produzione di essudato e stabilizzazione dell’area. Come risaputo, i segni esterni del processo infiammatorio sono ampiamente un risultato di questi eventi (calore, rossore, gonfiore, dolore). Il flusso e la variazione di pressione nei vasi permette al fluido e ai piccoli soluti di passare nei spazi intertissutali nel momento in cui i vasi mostrano un aumento in permeabilità alle proteine plastiche. Lo scopo dell’essudato è quello di diluire ogni sostanza irritante nell’area danneggiata. Grazie all’alto contenuto di fibrinogeno nel fluido, si può formare un rivestimento di fibrina che fornisce un’iniziale unione tra i tessuti integri circostanti ed una trama che può intrappolare particelle estranee e detriti. La trama serve anche come aiuto all’attività dei fagociti. Le mast cells nella regione lesionata rilasciano acido ialuronico ed altri proteoglicani che si avvolgono all’essudato e creano un gel che limita il flusso fluidico locale, e più avanti intrappola varie particelle e detriti.
Eventi cellulari: La prima risposta cellulare nel tessuto lesionato è l’attrazione e la stimolazione di un range di fagociti con globuli bianchi. C’è un ampio range di mediatori che promuovono e controllano questi eventi. Il ruolo di queste cellule è essenzialmente la rimozione dei detriti (assumendo che non ci sia infezione), per rimuovere i detriti e permettere la costruzione di un riparo, uno strato basale, piuttosto che costruire la cicatrice al di sopra del detriti. Cellule morte e morenti, trama di fibrina e rivestimento residuo, necessitano tutti di essere rimossi. Come ‘bonus’ uno degli agenti chimici rilasciati come prodotto finale della fagocitosi è l’acido lattico che è uno degli stimolanti della proliferazione – la sequenza successiva del processo di riparazione. Gli eventi infiammatori tuttavia sono il risultato di una risposta vascolare, un essudato fluido e cellulare, con edema e attivazione di fagociti. La complessa interazione dei mediatori chimici non solo stimola le varie componenti della fase infiammatoria, ma stimola anche la fase proliferativa che segue. Il corso della risposta infiammatoria dipenderà dal numero di cellule distrutte, dalla causa originale del processo e dalle condizioni del tessuto al momento dell’insulto.
Fase proliferativa: La fase proliferativa coinvolge essenzialmente la produzione di materiale di riparo, che per la maggioranza delle lesioni muscoloscheletriche coinvolge la produzione di cicatrice (collagene). La fase proliferativa ha un’insorgenza rapida (24-48 ore) ma richiede molto più tempo per raggiungere il picco di reattività, che è di norma 2-3 settimane dopo la lesione, più il tessuto è vascolarizzato, minore è il tempo necessario a raggiungere il picco di produzione. Questo picco in attività non rappresenta il tempo al quale la produzione cicatriziale è completa, ma la fase durante la quale il grosso del materiale cicatriziale è formato. La produzione di una cicatrice di alta qualità e funzionale non viene raggiunto che più tardi nel globale processo di riparazione. In termini generali si considera normalmente che la proliferazione decorra dal primo giorno o due dopo la lesione verso il picco a 2-3 settimane e decresca subito dopo in un lasso di tempo di diversi mesi dopo il trauma. Il processo di riparazione ripristina la continuità tissutale dall’iniziale deposito del tessuto granulare che matura per formare il tessuto cicatriziale. Il tessuto di riparo è tessuto connettivo, bene distinto da quello che si forma in diversi modi dal tessuto connettivo originario. Interessanti studi recenti hanno identificato che nel muscolo c’è un grado di attività rigenerativa post-traumatica, correlata all’attivazione di fattori di crescita meccanosensibili e conseguente attivazione di cellule muscolari satelliti. Una quantità di fattori di crescita è stata identificata come attiva nei processi di proliferazione, portando ancora ad alcuni nuovi potenziali trattamenti. Due processi fondamentali sono coinvolti nella riparazione e sono la fibroplasia e l’angiogenesi. La funzione del fibroblasto è quella di riparare il tessuto connettivo. I fibroblasti migrano nella zona dai tessuti circostanti. L’attivazione fibroclastica è chimicamente mediata, e l’ampia quantità di alcuni mediatori è stata identificata, inclusi vari fattori rilasciati dai macrofagi durante lo stadio infiammatorio. I fibroblasti migrano nell’area lesionata e proliferano nei primi pochi giorni dopo il danno tissutale. La produzione fibroblastica di nuovo collagene, richiesto come effetto riparatore, è ossigeno-dipendente ed una scarsa ossigenazione tissutale limiterà l’efficacia del processo. I fibroblasti non solo producono il collagene richiesto, ma anche i glicosaminoglicani ed i proteoglicani necessari per la materia base. I legami delle molecole di collagene a tripla elica e la loro relativa lubrificazione influenzerà la mobilità e l’estensibilità del tessuto cicatriziale. L’angiogenesi (la formazione di nuovi vasi sanguigni locali nell’area di lesione) è fondamentale per il fatto che la produzione di collagene dai fibroblasti è inibita in condizioni di scarsa ossigenazione. L’angiogenesi risulta in un aumento di flusso locale e aumento della disponibilità di ossigeno, che permette ai fibroblasti di generare il loro prodotto. Un’ampia quantità di mediatori sono in grado di influenzare questi eventi, e in maniera interessante una quantità di stimolanti (inclusi ultrasuoni, stimolazioni elettriche ed esercizio) si sono dimostrati stimolare questa normale reazione. I miofibroblasti sono derivati da fibroblasti attivati da una quantità di mediatori chimici, e sono responsabili della contrazione della ferita e del rapido rafforzamento del riparo. Questi tirano i ponti della ferite insieme, soprattutto nelle lesioni cutanee, riducendo le dimensioni della cicatrice finale. Il tessuto cicatriziale-granulare matura con lo sviluppo linfatico (grosso modo come lo sviluppo capillare), fibre nervose ed invasione delle mast cells. Le fibre collagene sono orientate in risposta allo stress locale provvedendo forza di trazione nelle direzioni desiderate. Nel momento in cui matura il tessuto granulare, c’è un processo di devascolarizzazione con obliterazione del lume dei vasi.
Fase di rimodellamento: La fase di rimodellamento è una componente essenziale della riparazione tissutale ed è spesso trascurata in termini di importanza. Non è né poco né altamente reattiva, ma risulta in una cicatrice funzionale ed organizzata che è in grado di comportarsi in modo simile al tessuto padre (il quale è in riparazione). La fase di rimodellamento ha un accavallamento più estensibile con la fase proliferativa di cui si è parlato prima, e si considera che inizi nella prima settimana dopo la lesione, e la cicatrice viene rimodellata mano mano che viene costruita piuttosto che dopo l’evento. La fase di rimodellamento coinvolge primariamente il nuovo collagene depositato e la matrice extracellulare associata. Il deposito iniziale di collagene produce fibrille relativamente deboli con orientamento casuale. Con la maturazione, il collagene diventa molto più orientato in linea con gli stress locali. Una percentuale del collagene originale (Tipo III) viene riassorbita (per azione della collagenasi) e rimpiazzata con collagene Tipo I con più cross links e più forza di trazione. La sintesi e la lisi del collagene accadono entrambe in gran quantità in una ferita normale, comparata con tessuto non lesionato nel momento in cui viene rimosso vecchio tessuto fibroso e viene depositato nuovo tessuto cicatriziale. La cicatrice che matura è tuttavia un sistema dinamico più che un sistema statico. Ci sono importanti fattori che influenzano il corso di questa lunga fase, incluso lo stress fisico. Un rimodellamento finale può continuare per mesi, e anche oltre un anno dalla guarigione della lesione.
Citokine, fattori di crescita e riparazione tissutale: Gli studi pubblicati di recente riguardano l’influenza di una significativa quantità di citokine e fattori di crescita in vari aspetti del processo di riparazione. Ciò sta avvalorando la possibilità che futuri trattamenti manuali possano essere apertamente usati per influenzare questi mediatori e persino influenzare il processo di riparazione. Il tessuto danneggiato sarà riparato con una cicatrice che non è solo un rimpiazzo del tessuto originale, ma fornisce un aggiustamento funzionale, a lungo termine, che è in grado di permettere una riparazione di qualità dalla lesione.